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DDS事業

製品情報


リン脂質


リン脂質とリポソーム技術


1990年代初期からGMPグレードのリン脂質を世界に向けて供給し、市販のリポソ−ム医薬品に用いられ高い評価を得ています。



リン脂質誘導体およびリポソーム処方<COATSOME® シリーズ>


日油は、医薬品や化粧品などの脂肪乳剤やリポソーム処方に適した高純度リン脂質誘導体(COATSOME® シリーズ)を、世界トップレベルの最新合成技術・精製技術を用いて提供しています。日油は医薬・化粧品用リン脂質について豊富な品種とグレードを取り揃えています。また、お客様の要望にあわせた構造のリン脂質についてもカスタム合成致します。


リン脂質誘導体およびリポソーム処方

天然系脂質 天然系脂質は厳選された原料を用いて、高度に精製して純度を上げたものです。
植物由来のものは非遺伝子組換え、卵黄由来はウィルスフリーの原料を使用しています。
合成系脂質 合成リン脂質は、動物性原料を使わずに合成したものです。
飽和系、不飽和系、対称型、非対称型、反応性リン脂質、PEG-リン脂質など多くの品種を取り揃えています。
中空リポソーム 簡単手軽にお手持ちの薬剤をリポソーム化することができます。

当社は、高純度なリン脂質を用いた色や臭いがない化粧品や外用剤に適したリポソーム処方を提供しています。液体・粉体の両方のタイプがあります。


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天然系生成リン脂質<COATSOME® NC シリーズ>



植物(大豆)由来リン脂質誘導体


遺伝子組換えしていない厳選された天然大豆を原料に用いて、ホスファチジルコリン含量の高い高純度なレシチンを提供しています。高純度品であるため、色や臭いに優れ、水素添加品と水素未添加の2種類があります。水素添加品は、水素添加してアシル鎖の不飽和基を少なくしていますので非常に安定性に優れており、粉末形態であるため使いやすくなっています。


Main Structure : di-acyl-phosphatidylcholine


卵黄由来リン脂質誘導体


ウィルスフリーの卵黄を原料として、高度精製して不純物を除去しています。卵黄リン脂質の特徴は、リン脂質中の二つのアシル基がそれぞれ飽和と不飽和と異なっている構造のリン脂質が主成分であることです。そのため、水分散性が良く界面活性能に優れています。また、リピドマイクロスフェアーの主要構成成分の1つとして、親油性薬物のキャリアーに用いられています。


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高純度天然スフィンゴミエリン<COATSOME® NM シリーズ>


リン脂質は、生体膜を構成する主要な物質ですが、近年、これらの脂質が構成脂質の役割にとどまらず、膜機能に直接関与する重要な役割を担っていることがわかってきました。中でも、スフィンゴミエリンは、ラフトの形成と維持に非常に重要であることが明らかにされています。ラフトは、免疫応答を始め、さまざまなシグナリングの場として、また特定の物質輸送の場として機能していて、スフィンゴミエリンが、生体膜の構造維持とともに細胞内情報伝達系への関与など細胞の機能発現にも大きく関わる物質として大変注目されています。またスフィンゴミエリンは脂肪酸鎖長が長い割に、相転移温度(Tc)が低いという特徴がありリポソーム化しやすい基剤です。
当社は注目度の高いスフィンゴミエリンを卵黄由来から高度精製して提供します。
卵黄由来では、アミド結合した脂肪酸鎖の約80%をパルミチン酸が占めています。



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高純度合成リン脂質誘導体


原料の脂肪酸を自社で高純度に精製して、各種リン脂質誘導体を製造していますので、様々な脂肪酸組成の誘導体を合成することができます。当社の合成リン脂質は、動物由来原料を使用していません。また、 FDAの認可を受けたGMP管理下の工場で製造していますので、安心して医薬品に使うことができます。
新しいリン脂質誘導体についても受託合成し、さらに新規誘導体のDMF登録も数多く行っていますので、試薬ステージから臨床ステージ、さらには承認医薬品用途まで供給できます。


高純度合成リン脂質誘導体 図1

合成リン脂質は大きく三つのパートに分かれていて、これらを組み合わせることにより、いろいろな物性の誘導体を合成することが出来ます。   リポソーム電顕写真(写真提供:日本エフィー・アイ(株))
リポソーム電顕写真
(写真提供:日本エフィー・アイ(株))

高純度合成リン脂質誘導体 図2

対称型はリン脂質の構造中の二つのアシル基が同一の脂肪酸から構成される合成リン脂質です。天然のリン脂質の場合、アシル基の構成脂肪酸が分布を持っていて、二つのアシル基が不均一であることが多いため、原料の産地等によって品質がばらつく場合がありますが、合成リン脂質はそのようなばらつきはありません。そのため、均一性が厳しく要求される医薬品に最適です。対称性型の合成リン脂質としては、飽和脂肪酸系と不飽和脂肪酸系の2種類があります。
非対称型の合成リン脂質は、リン脂質の持つ二つのアシル基に異なる種類の脂肪酸を導入したものです。1位と2位に純粋な脂肪酸を導入することにより、相転移温度が一定なリン脂質となります。特に、当社の持つ高純度脂肪酸を原料として、1位の位置に飽和脂肪酸、2位の位置に不飽和脂肪酸を厳しくコントロールして導入したタイプは、飽和系リン脂質誘導体の安定性と不飽和系リン脂質の取り扱い易さを併せ持つ第2世代リン脂質と言えます。
また、別の非対称性型として1位のアシル基のみを結合させたリゾリン脂質も提供しています。


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飽和脂肪酸系リン脂質誘導体と不飽和脂肪酸系リン脂質誘導体


当社のリン脂質誘導体に使用している飽和脂肪酸は、動物原料を一切使用しておりません。


一般的に不飽和脂肪酸は精製が困難で高純度な原料は得られにくく様々な不純物が混在するといわれています。そのため不飽和脂肪酸は酸化安定性が悪いと言われています。最新技術を駆使して安定性の極めて高い高純度モノ不飽和脂肪酸を製造していて、それを用いたリン脂質誘導体は、高純度かつ酸化安定性に非常に優れています。
また、原料に使用している不飽和脂肪酸は、すべて植物を原料としたものです。



活性化リン脂質誘導体


Liposomes機能性リン脂質を用いると、脂肪乳剤やリポソームの表面に種々のペプチドや抗体などを結合させターゲット性を付与したり、PEG鎖を導入して処方の血中滞留性をあげることができます。当社は原料の活性化PEGから高純度に合成しているので、高純度な種々の誘導体を提供します。


活性化リン脂質には、抗体などのSH基と反応するマレイミド基を持つタイプと、ペプチドなどのNH2基やSH基と反応する活性化カルボキシル基を持つタイプがあります。



PEG化脂質誘導体


PEG修飾脂質は、体内投与において血中滞留性を高める目的でリポソーム薬剤に用いることができます。ポリエチレングリコールでリポソーム表面を覆うことにより、細網内皮系への取り込みを抑え、血中での滞留時間を延長することができます。
また、乳化剤および水溶液中での微粒子の安定剤としても使用することができます。



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PEGリン脂質


PEG-リン脂質には、PEG鎖とリン脂質の結合様式の違いにより2タイプがあります。一つはアミド結合とエステル結合からなるタイプであり、pHに依存して加水分解されますが、間の炭素数によってその分解速度が異なります。もう一つのカーバメート結合タイプは加水分解に対してさらに安定であり、現在市販されているPEG-リポソームに用いられています。



pH感受性リン脂質



pH感受性リン脂質:DSPE-PG8シリーズを用い、生理活性物質の細胞質への効果的なデリバリーを行えるpH感受性キャリアを得ることができます。生理的な中性pH環境では安定ですが、酸性環境では不安定化もしくは膜融合性を示すようになります。

DSPE-PG8シリーズを使用した新規の「pH感受性リポソーム」は、pH7.0前後の弱酸性領域において、内包薬物の効果的な放出性を示します。



【実験操作】
リポソームに蛍光物質であるpyranineを内包させ、蛍光強度測定器により種々のpHにおけるpyranine放出能を測定した。蛍光セル中に脂質分子濃度が0.02mMとなるように調整し37℃の条件下で測定を行った。リポソームを打ち込んでから15分後の蛍光強度を読み取り、Release(%)は最後にトリトンを加えたときの蛍光強度を100%として算出した。


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非電荷PEG脂質誘導体


a) ジアシルグリセロールPEG
このシリーズは、ジアシルグリセロールにPEG鎖を直接付与しているので、フォスフォリルエタノールアミン基およびその他の結合部位を含まないため、加水分解に対して安定であり、電荷が問題となる薬剤への使用に適しています。


b) コレステロールPEG
メトキシポリエチレングリコール以外にも、さまざまな種類の高純度モノアルキル置換ポリエチレングリコールを開発しています。アルキル基として炭素数が8以上の炭化水素基を用いますと、種々の界面活性効果が出てきます。これらの誘導体はそのままリポソームなどの表面修飾に用いることができるのみではなく、末端に種々の官能基を導入して蛋白質等のPEG化にも使うことができます。



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