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DDS事業

製品情報


PEG修飾剤


PEG化技術


分子量2,000から30,000までの極めて高純度のメトキシポリエチレングリコ−ルを製造できるだけでなく、これらの原料を用いたメトキシPEGアミン、マレイミド、カルボン酸などの活性化PEG誘導体も高純度、高品質で製造しています。PEGの末端基を変化させることにより、お客様の医薬品を様々に修飾することができます。
また、当社の高純度リン脂質と高純度PEGを融合させたPEG化リン脂質を用いますと、医薬品の血中半減期を延長することができます。



ポリエチレングリコール (PEG) 誘導体<SUNBRIGHT® シリーズ>


当社は、医薬品および蛋白質などの生理活性物質の調製に最適な高品質のポリエチレングリコール(PEG)修飾剤SUNBRIGHT® シリーズを開発しました。SUNBRIGHT®シリーズは、極めて高純度で多様な官能基をもつPEGであり、薬剤のPEG修飾に最も適したDDS基剤です。


ポリエチレングリコール (PEG) 誘導体

この図に示しますように、末端に種々の官能基をもつPEG修飾剤を用いることにより、薬剤、酵素、リン脂質、その他生体物質にPEG鎖を導入することが可能です。また疎水性の高分子等とPEG修飾剤を結合させることにより、高分子ミセル体を形成し、疎水性薬剤等を水溶液中に安定に分散させることができます。さらに、リン脂質と結合させたリン脂質-PEGをリポソームに用いることにより、リポソーム表面に水和層を付加することができ、薬剤等を内包したリポソーム製剤を安定に分散させることができます。


以上のように、PEG修飾をすることにより、薬剤等の安定化、抗原性の低下、投与量の低減等を図ることができ、さらに抗体等を表面に結合させることによりターゲティング性を高めることができます。



分類 内容
高純度活性化PEG 誘導体  
├高純度1官能性活性化PEG誘導体 SUNBRIGHT®シリーズの官能活性化タイプは、高純度のメトキシPEGを原料として用いていますので不純物であるジオール由来の2官能SUNBRIGHT PEGをほとんど含んでいません。その為PEG修飾時に問題となる薬物の架橋反応を防止できます.
└高純度マルチアーム活性化PEG誘導体 当社は、上記に示しました2-アーム、3-アーム、4-アーム、8-アームなど種々のマルチアームPEGの末端に種々の官能性基を付与した誘導体製品を供給致しております。マルチアームPEGは、ハイドロゲルの原料だけでなく、難溶性薬剤に応用することにより溶解性の向上が計れます。
ブランチPEG 誘導体 新しい2鎖型及び3鎖型PEG誘導体の開発をおこないました。末端官能基がマレイミド基、アルデヒド基、アミノ基、NHS活性化のものにつきまして供給をいたします。
ヘテロ活性化PEG誘導体 当社は、両末端に異なる反応性基を付与したヘテロ活性 PEG誘導体を供給いたします。

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高純度直鎖PEG


当社は、不純物が非常に少なく分子量分布もシャープな高純度メトキシPEGの製造技術を有しています。メトキシPEGは、他社品に比べてジオール含量が極めて少ないことが特徴です。下図に示しますように、当社のメトキシ-PEG5000-OHは、他社品に比べて不純物であるジオール含量が極めて少なく、分子量分布がシャープであることが分かります。


GPC result of methoxy PEG-OH (av Mw=5,000)

高純度メトキシPEG及びその誘導体につきましては、各国での特許を取得しております。
※ Patent No.:JP3050228, US6455639, KR0358276


この高純度メトキシPEGを用いさまざまな活性化PEG誘導体を製造し、製品(SUNBRIGHT®シリーズ)として販売しております。これらの活性化PEGも、高純度で高活性を示し、これまでにPEG-インターフェロンやPEG-GCSFなどの種々のPEG修飾医薬品に使われています。



高純度マルチアームPEG


(2-アーム、3-アーム、4-アーム and 8-アーム タイプ PEGs)
当社は、2-アーム、3-アーム、4-アーム、8-アームタイプの種々のマルチアームPEG誘導体製品を製造しています。これらのマルチアームPEGは、マルチアーム活性化PEG誘導体の原料として使用されます。
またこれら以外にもPPG(PolyPropylene Glycol)やPBG(PolyButylene Glycol)、PPG-PEGブロック/ランダムポリマーなどのポリアルキレングリコール誘導体も製造しております。


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高純度活性化 PEG 誘導体


また当社はPEG誘導体をベースから合成設計していますので、ご要望に応じて、分子量の変更やマルチアーム活性化タイプ、ヘテロタイプ等の合成など様々に対応することができます。さらにその他PPG(PolyPropylene Glycol)、PBG(PolyButylene Glycol)、PPG-PEGブロック/ランダムポリマー等の他のポリアルキレングリコール誘導体を用いた活性化PAGも製造することが可能です。


GPC chromatograms for functional PEG derivatives

NOFは種々の官能基を持つPEG誘導体を取り揃えております。


  活性基 選択基
CS シリーズ -CO-CH2CH2-COO-NHS -NH2,-OH,-SH
GSシリーズ -CO-CH2CH2CH2-COO-NHS -NH2,-OH,-SH
AS シリーズ -CH2-COO-NHS -NH2,-OH,-SH
HSシリーズ -CH2CH2CH2CH2CH2-COO-NHS -NH2,-OH,-SH
NP シリーズ -CO2-phenyl-NO2 -NH2
AL シリーズ -CH2CH2-CHO -NH2
PA シリーズ -CH2CH2CH2NH2 -COOH
DE シリーズ -CH2CH2CH(OC2H5)2 -NH2
SH シリーズ -CH2CH2SH -SH,-Maleimide,-COOH
MA シリーズ -CH2CH2CH2NHCOCH2CH2-Maleimide -SH

上記の種々の官能基を持つPEG誘導体を用いた蛋白修飾の代表例を以下に示します。
1. Coupling of PEG-NHS derivatives to NH2 group of proteins (PEG-NHS+ Protein-NH2)
Condition 1: 50mM Phosphate buffer (pH7.2), 4C, 6hrs*1) Condition 2: Borate-phosphate buffer (pH8.0), 25C, 2hrs*2)
2. Coupling of PEG-Aldehyde derivatives to NH2 group of proteins (PEG-Ald+ Protein-NH2)
Condition : Sodiumcyanoborohydride (10eq.), 4C, 20hrs*3)
3. Coupling of PEG-Maleimide derivatives to SH group of proteins (PEG-Maleimide+ Protein-SH)
Condition : 100mM Phosphate buffer (pH6.5), 4C, 4hrs
4. Coupling of PEG-NH2 derivatives to COOH group of proteins (PEG-NH2+ Protein-COOH)
Condition : 50mM Phosphate buffer (pH7.2),WSC(2eq), 4C, 10hrs
5. Coupling of PEG-p-Nitrophenylcarbonate derivatives to NH2 group of proteins (PEG-NP+ Protein-NH2)
Condition : Borate-phosphate buffer (pH8.0-8.3), r.t, over night*2)

文献
*1) Abuchowski, A., et al. (1984) Cancer Biochem. Biophys. Vol.7,175
*2) Sartore, L., et al. (1991) Appl.Biochem.Biotechnol. Vol.27,45
*3) USP 5,824,784


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ブランチ PEG 誘導体


当社は、下記に示しましたように新しい2鎖型PEG誘導体の開発をおこないました。それぞれのPEG鎖の分子量または官能基までのリンカー部分を調節することが出来ます。末端官能基としては、アミノ基、アルデヒド基、マレイミド基、カーボネート基、活性エステル化カルボキシル基を揃えております




ヘテロ活性化PEG 誘導体


活性化PEGのなかでも末端の官能基が異なるものとして次のようなヘテロタイプを取り揃えております。
Hydroxy-PEG-Amine
Amino-PEG-Carboxylic acid
Boc-protected-Amino-PEG-Carboxyl-NHS
Maleimide-PEG-Carboxyl-NHS
Hydroxy-PEG-Aldehyde


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